贝伐珠单抗是一种人源化抗体血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，也就是我们熟知的抗血管生成药，通过阻断VEGF与受体的结合，减少新生血管形成，干扰肿瘤血液供应，从而抑制肿瘤生长和扩散。贝伐珠单抗在国内已获批多种适应症，包括联合化疗用于转移性结直肠癌，不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌的一线治疗，复发性胶质母细胞瘤，联合阿替利珠单抗用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌。 而在刚刚结束的医保谈判中，贝伐珠单抗（安维汀）新增肝细胞癌适应症，今后肝癌患者使用贝伐珠单抗治疗也可以享受国家报销！ 过去，肝癌是“一旦发现即是晚期”、“病情凶险极易复发”的“癌中之王”。得益于互联网的传播作用，每个人都或多或少知晓肝癌的凶名，并能立刻说出好几条预防肝癌的小贴士，例如“定期检查”“规律作息”“健康饮食”等。 如今，肝癌曾经“无药可用”的局面随着新药新适应症的出现，或许正在出现转机。而我们下定决心远离肝癌的生活习惯，做到了吗？ 2018年的国庆刚过，周奇（化名）的父亲突感胸闷，“以为是高血压”。周奇说老人日常就有高血压、糖尿病这些基础疾病，所以当时并未在意。等到去医院检查，“很奇妙的，突然间让我们检查很多东西。” 检查当天，周奇带着父亲在医院跑了一天，B超、彩超、查血、高血压等全查了一遍，“光查血就花了2000多块钱”。“不是好兆头”的想法在周奇和父亲心里打转。最终经过反复确认，周奇才真的相信已经74岁的父亲确诊肝癌，晚期。 南方医科大学南方医院感染内科（肝脏肿瘤中心）主任郭亚兵表示，临床上80%以上的肝癌患者就诊时已经属于中晚期。这与肝癌起病非常隐匿相关，肝脏隐藏在腹腔，被骨性器官保护，正常时不易触及。另一方面，肝脏没有痛感，即使出现小问题也感觉不到明显的不舒服，因此等到表现为上腹痛、不适、腹胀、乏力等症状时，通常已经是晚期。 相对应地，在治疗上，与如今肺癌、乳腺癌丰富的治疗手段相比，肝癌在过去2007年到2017年长达十年的时间里“药物非常少，治疗无明显进展”。郭亚兵介绍，很多年来我国晚期肝癌的一线标准疗法一直是一款传统靶向药物，其弊端是一旦病人对该药不再起效或用不起，就等于被判“死刑”，只能以对症支持，减少疼痛治疗为主。另一方面，该药物有效率并不理想，客观缓解率（ORR）小于15%，这意味着100个人里不到15个人有效。 显然，这样的治疗效果无法满足实际的临床需求。 在中国，肝癌的发病率和死亡率多年处于世界第一。根据世界卫生组织国际癌症研究署2020年12月发布的全球最新癌症负担数据，肝癌发病率居恶性肿瘤第6位，死亡率居第3位。而中国2020年肝癌发病人数与死亡人数约占全球一半，发病率在各类肿瘤中居第5位，死亡率居第2位，在新增的41万例患者中，男性占七成多。 其中，慢性肝炎病毒是我国肝癌患者的最大致病因素。有数据统计，2020年包括慢性肝炎、脂肪肝和肝硬化在内，中国慢性肝病患者人数可能超过4.47亿。2018年《柳叶刀》发布的报告显示，中国乙肝传染率高达5.1%-10%，约有8000万的病毒携带者，脂肪肝人数更是超过2亿。浙大附属邵逸夫医院副院长、肿瘤内科主任潘宏铭分析说，在我国，约77%的肝癌源于乙肝病毒感染，其次是饮酒、饮食不规律等导致的非酒精性脂肪肝，且这一群体正在不断壮大并呈年轻化趋势发展。 而导致周奇父亲罹患晚期肝癌的可能是另一大致病因素，食物霉变引发的黄曲霉素中毒。“原来生活不注意，家里菜板、筷子、生熟食不分开，老人也喜欢吃外面的炒货，后来才知道可能引发黄曲霉素变质导致患癌。” 多种隐形致病因素、大部分首次确诊即晚期、治疗手段欠缺等，也导致我国肝癌患者自然病程仅半年至不到一年，五年生存率只有12%，与目前40.5%的整体癌症五年生存率相差巨大。 不过，一个可喜的进展是，2016年开始的一项GO30140临床试验，研究者对晚期肝细胞癌患者采用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（简称“T+A”）一线治疗。研究人员发现，“T+A”联合方案一线治疗不可切除肝癌患者的客观缓解率为36%，其中有12%是完全缓解，患者的中位生存期达到17.1个月，12个月生存率高达63%i，优效于此前标准治疗的效果。 基于这一生存优势，美国FDA于2018年7月授予“T+A”初始（一线）治疗晚期或转移性肝细胞癌突破性药物资格（BTD），2020年5月正式批准“T+A”免疫联合治疗方案用于既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌患者ii，成为全球首个且目前唯一获批用于不可切除肝细胞癌治疗的一线免疫联合疗法。 科研团队也于2018年启动开展全球多中心III期临床试验IMbrave150研究。正是借助这一临床试验，周奇父亲积极参与治疗，至今已两年多。 事实上，在父亲得到有效治疗前，周奇已经东奔西跑了一个多月。 “父亲生病后，我就疯狂搜索肝癌的各种临床前沿报告。”周奇说，由于父亲确诊时肝上已有多发肿块，还伴有肾和淋巴结多发转移，肿块直径达30公分，是非常晚期的肝癌。按照医生的说法，已经没有手术机会，按照传统治疗可能也只有3-6个月的生存期。临床实验可能是父亲最后的希望。 郭亚兵对此解释，“晚期肝癌的发展进程、循环非常快，血栓、癌栓很快会造成肝功能的衰竭，所以剩下的时间就不多，自然病程也就半年左右。因此当肝癌治疗没有别的希望或一线药物失败时，他们就会寻找二线药物，或是通过入组临床试验得到使用最前沿药物或疗法的机会。” 周奇父亲入组的便是上述所说的全球性III期多中心开放性研究IMbrave150。作为该临床试验在国内的基地之一，华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科共接收了包括周奇父亲在内的4名患者入组。华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科付强介绍，除2人加入使用此前标准疗法的对照组，周奇父亲和另一名患者进入“T+A”联合用药组，且效果显著。“用药半年后，他（周奇父亲）肿瘤稳定控制，达到部分缓解（PR，即肿瘤病灶缩小30%或以上），另一位患者肿瘤几乎全部消失，达到完全缓解（CR）。” 就在今年1月，在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，研发方罗氏制药也报告了IMbrave150研究总生存最新结果iii。数据显示，接受“T+A”方案治疗的患者中位总生存期（mOS）为19.2个月，优于此前标准方案的13.4个月；其中中国亚群患者的中位总生存期达到24.0个月，优于此前标准方案的11.4个月。且相较对照组所使用的此前标准疗法，“T+A”组患者死亡风险降低42%，肿瘤进展风险降低41%，优效明显。 付强认为这是一个“显著提升”。其实对于肝癌免疫治疗的尝试并不少见，但从2007年到2017年所有靶向药物跟标准疗法对比均以失败告终，近两年的靶向和免疫单药也均未取得实质进展。“可以说，‘T+A’是第一个取得优效结果的。” 郭亚兵也认为，原来晚期肝癌自然病程是半年至不到一年的时间，但现在能够延长至两年，生存期的获益为病人以后获得更好的药物及治疗方式争取了时间。而且新的免疫联合疗法的出现，不仅是患者获益，对传统肝癌治疗手段的更新更为重要。 分析相关数据，2020年全球肝癌新发病例91万，死亡数83万，而中国肝癌患者新发病例41万，死亡数39万。无论是全球还是中国，肝癌的死亡人数都在逼近发病人数，疾病负担更为沉重。对此，潘宏铭在采访中表示，“T+A”方案的高有效率，意味着可能实现转化，即是指将原来不能手术的患者通过大幅度缩小肿瘤，甚至做到完全缓解，达到外科医生可手术切除的适应证，把肿瘤全部切掉。而一旦完成转化，患者的生存期就相应得以延长。 这对于新辅助治疗同样也是一个启发。“新辅助治疗意思是‘T+A’疗法用在手术之前，可以先缩小肿瘤，到缩小一定程度就可以手术治疗或射频消融病灶，效果更好。”但潘宏铭表示，目前只有小样本数据，但至少是一个重要突破，为丰富肝癌治疗手段提供了方向。 去年10月，国家药品监督管理局正式批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌患者。 到目前为止，包括ASCO（美国临床肿瘤学会）、ESMO（欧洲肿瘤医学会）、NCCN（美国国立综合癌症网络）等国际知名的临床肿瘤指南，以及中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的2020年新版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》均将其以最高证据等级、最高推荐级别列为晚期肝癌一线治疗的推荐疗法。据悉，目前正在筹备中的国家卫健委新版《原发性肝癌诊疗规范》也有望将“T+A”正式纳入其中。 每一次新疗法的进步更新，都为病人提供新的生存希望。如今，受益于“T+A”的新疗法，周奇父亲仍在临床试验中进行依从治疗，但家人已经有了信心，而且父亲自己也表示“跟没得病一样”，生活质量没有受疾病影响，现在每天接送孙子上下学，种花养草，也给儿子减轻负担，“生活有了盼头”。 就在刚刚过去的3月18日全国爱肝日和4月15-21日的全国肿瘤防治周，政府、医院、社区、企业等各方力量在推动肿瘤防治、提升我国癌症总体生存率方面都不遗余力。如今，随着免疫治疗等新治疗手段的不断更新，周奇父亲的“好运”已经不是个例，无独有偶，潘宏铭也讲到正在随访的一位临床病人，接受“T+A”治疗两年多，“病灶基本消失，已经回归正常生活当中。等到肿瘤缩小到一定程度，就可以进行手术切除。” 无论是手术前的新辅助治疗，还是对于晚期病人来说缩小肿瘤之后再手术，都给以肝癌病人以新的希望。但潘宏铭也提醒，治疗仍是“末位”，就算早期肝癌的治愈率也仅约为70%，对我们来说，不管是肝癌还是任何疾病管理，最好的措施重在于“防”。 他对此建议，对于已经感染乙肝病毒的人要定期检查，每年两次B超和甲胎蛋白，一旦发现早期病灶，通过射频消融手术尽早干预，“休息个几天就可以正常上班了”。而没有乙肝感染的人除注射乙肝疫苗外，坚持健康的生活更为重要，避免大吃大喝、定期锻炼、保证充足睡眠、保持良好心态、防止食用霉变食品，“最重要还是六个字，管住嘴，迈开腿。” 把健康成本投入在前期，对我们来说才是百利而无害，而不要总是等到“失去”来提醒我们健康的重要性。 参考资料： [1]罗氏更新GO30140研究数据，肝癌免疫联合治疗带来惊人客观缓解率！:https://mp.weixin.qq.com/s/arvqoNrKteuLcfYlxKKC0Q [2]FDA approves Roche’s Tecentriq in combination with Avastin for people with the most common form of liver cancer：https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-06-02.htm [3]中国晚期肝癌患者中位生存期达24个月！首个成功的肝癌免疫治疗临床III期试验公布最终生存数据，T+A方案再续传奇 https://mp.weixin.qq.com/s/5qdVM46LOuTE5V9rSdj8wg 
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